在药品全生命周期管理中，药品包装作为药品质量保障的重要组成部分，其任何变更都可能直接影响药品的稳定性、安全性与有效性。
       根据《药品注册管理办法》《药品包装容器（材料）变更研究技术指导原则》等法规要求，药品上市许可持有人（MAH）在实施包装变更前，必须系统开展针对性研究，确保变更科学合理、风险可控。

本文将从包装变更的分类出发，详细梳理不同变更场景下需完成的核心研究内容，为药品法规注册实践提供专业指引。

PART.01  药品包装变更的分类与研究前提

       药品包装变更需先依据 “变更程度对药品质量的影响风险” 进行分级，通常分为微小变更、中等变更与重大变更，不同级别对应不同的研究深度与注册路径：
       1.微小变更：如同一生产厂家、同一型号的包装材料批次更换，或外包装标签文字的非关键信息调整，对药品质量影响极小；
       2.中等变更：如包装材料材质的等效替换（如某类药用聚乙烯瓶更换为同级别另一品牌）、包装规格的调整（如片剂从 30 片 / 瓶改为 60 片 / 瓶），可能间接影响药品稳定性；
       3.重大变更：如包装形式的根本性改变（如口服液体制剂从玻璃瓶包装改为塑料瓶包装）、直接接触药品包装材料（DP 接触材料）的材质类别变更（如从聚氯乙烯 PVC 改为聚偏二氯乙烯 PVDC），对药品质量存在显著风险。

       所有变更的研究均需以 “变更前后包装的质量属性对比” 为前提，先确认变更后包装的基础质量符合药用要求（如外观、尺寸、阻隔性、机械强度等符合国家标准或行业标准），再开展针对性研究。

PART.02  核心研究内容：从稳定性到安全性的全维度验证

       （一）稳定性研究：保障药品效期内质量可控
       稳定性研究是包装变更后最核心的研究项目，其目的是验证变更后的包装能否在药品整个有效期内维持药品的质量稳定性。
       研究需遵循《中国药典》“药物稳定性试验指导原则”，结合变更特点设计方案：
       1.加速稳定性试验：在 40℃±2℃、相对湿度 75%±5% 的条件下放置6个月，每1个月取样检测药品的性状、含量、有关物质、溶出度（固体制剂）、pH 值（液体制剂）等关键质量指标，评估短期极端环境下包装对药品的保护能力；
       2.长期稳定性试验：在25℃±2℃、相对湿度60%±5%（或根据药品特性调整为30℃±2℃、相对湿度65%±5%）的条件下放置12个月及以上，每3个月（前6个月）、每6个月（6个月后）取样检测，直接关联药品有效期的确定；需特别注意：若变更涉及包装规格调整（如小剂量包装改为大剂量包装），需关注 “开启后稳定性”研究 —— 模拟临床使用场景，在规定条件下多次开启包装后，检测药品在使用周期内的质量变化，避免因开启频率增加导致的稳定性下降。
       （二）相容性研究：排除包装与药品的不良相互作用
       直接接触药品的包装材料（如胶囊壳、输液瓶、铝塑泡罩的铝箔与塑料膜）可能与药品发生迁移、吸附或溶出反应，影响药品安全性或有效性，因此相容性研究是包装变更（尤其是 DP 接触材料变更）的必做项目，需按照《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则》等要求开展，核心包括三个维度：
       1.提取研究：采用适宜的溶剂（如模拟药品的酸性、碱性或中性溶剂），在加速条件下（如 60℃、72 小时）对变更后的包装材料进行提取，通过色谱、质谱等技术鉴定提取出的潜在迁移物（如塑料中的增塑剂、抗氧化剂，橡胶中的硫化剂），明确迁移物的种类与含量；
       2.迁移研究：将药品与变更后的包装在加速稳定性试验条件下放置，检测药品中是否存在来自包装的迁移物，且迁移量需符合国际人用药品注册技术要求协调会（ICH）Q9 的 “可接受风险水平”（如每日允许摄入量 ADI 值）；
       3.吸附研究：针对含有挥发性成分（如某些中药挥发油）或小分子活性成分（如部分激素类药物）的药品，需检测药品在储存过程中活性成分的含量变化，判断是否存在成分被包装材料吸附的情况（如塑料包装对脂溶性成分的吸附）。
       对于注射剂、眼用制剂等无菌或直接进入人体循环的药品，相容性研究需额外关注 “微粒污染”—— 验证变更后的包装在灭菌后、储存过程中是否会产生微粒，且微粒数量符合《中国药典》无菌制剂的要求。
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       （三）密封性研究：防止外界污染与内容物泄漏
包装密封性是保障药品无菌状态、防止水分 / 氧气侵入及内容物泄漏的关键，尤其对于无菌药品（如注射剂、冻干制剂）和易挥发药品（如酊剂），密封性失效可能直接导致药品变质或剂量不准确。
       包装变更后需开展以下密封性验证：
       1.物理密封性测试：采用“气泡法”（将包装浸入水中加压，观察是否产生气泡）、“真空衰减法”（检测包装内真空度的变化）或 “压力衰减法”（检测包装内压力的泄漏速率），对变更后的包装进行 100% 抽样或代表性抽样检测，确保无泄漏；
       2.微生物密封性测试：针对无菌药品，需模拟生产后的储存条件，将包装与挑战性微生物（如枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌）接触，培养后检测药品是否被微生物污染，验证包装的微生物阻隔能力；

       3.完整性测试：对于铝塑泡罩包装、双铝包装等，需检测热封强度（如采用拉力试验机测试热封处的剥离强度），避免因热封不良导致的密封性问题；对于瓶装药品，需验证瓶盖的拧紧扭矩范围，确保既不会因扭矩不足导致泄漏，也不会因扭矩过大导致包装破损。

PART.03  总结与建议
       药品包装变更的研究并非单一试验的叠加，而是基于 “风险评估” 的系统工程 —— 需先通过变更风险分析，明确可能影响药品质量的关键环节，再针对性设计研究方案，最终通过科学的研究数据证明变更的安全性与合理性。
       对于药品法规注册服务机构而言，在协助 MAH 开展包装变更研究时，需重点关注以下三点：
       1.法规时效性：密切跟踪 ICH、NMPA（国家药品监督管理局）等发布的最新指导原则，确保研究方案符合当前法规要求；
       2.品种差异性：不同剂型、不同特性的药品对包装的要求差异显著，需结合具体药品的质量属性（如稳定性、溶解性、刺激性）制定个性化研究方案；
       3.数据闭环性：研究过程中需建立 “风险评估 - 研究实施 - 数据分析 - 结论验证” 的闭环，确保每一项研究都能直接回应变更的风险点，为注册申报提供充分的科学依据。
       只有通过系统、严谨的研究，才能保障药品包装变更后药品的质量安全，同时高效完成注册申报，助力药品顺利上市与临床应用。